Ancora un prione all’origine di una malattia neurodegenerativa – Le Scienze

Ancora un prione all’origine di una malattia neurodegenerativa

Proteine mutanti e malattie neurodegenerative

I prioni all’origine delle malattie neurodegenerative?

Come si muovono i prioni nei neuroni
I semi della demenza

La chiave dell’infettività dei prioni
I prioni

Un modello per la CJD
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Alcuni scienziati sostengono di aver scoperto un nuovo prione umano, il primo dopo quasi cinquant’anni. I prioni sono proteine ripiegate in modo errato che fanno copie di se stesse inducendo altre proteine simili a deformarsi. Così facendo, si moltiplicano e causano malattie. In questo caso la malattia è l’atrofia multisistemica (MSA, nota anche come sindrome di Shy-Drager), una patologia neurodegenerativa simile al morbo di Parkinson. Lo studio, pubblicato il 31 agosto sui “Proceedings of the National Academy of Sciences”, rinvigorisce l’idea secondo cui molte malattie neurodegenerative siano causate da prioni.

Negli anni sessanta un gruppo di ricercatori dei National Institutes of Health diretto da Daniel Carleton Gajdusek riuscì a trasmettere ad alcuni scimpanzé il kuru (una rara malattia neurodegenerativa scoperta in Papua Nuova Guinea) e la malattia di Creutzfeldt-Jakob (o CJD, una rara forma di demenza umana) iniettando campioni dei cervelli dei malati direttamente in quelli degli scimpanzé. È solo nel 1982, però, che Stanley Prusiner coniò il termine prione (che sta per “particella infettiva proteica”) per descrivere la proteina autopropagantesi responsabile di quelle malattie.

Prusiner e colleghi dell’Università della California a San Francisco hanno mostrato che il processo è all’origine di un’intera classe di malattie, chiamate encefalopatie spongiformi (per l’aspetto spugnoso dei cervelli che ne sono colpiti), compresa la forma bovina nota come “morbo della mucca pazza”. La stessa proteina, PrP, è responsabile anche del kuru, diffuso da pratiche di cannibalismo, della variante CJD, sviluppata da oltre 200 persone dopo che avevano mangiato carne bovina infettata dalla variante bovina del prione. e di altre malattie ancora. All’epoca l’idea che una proteina potesse trasmettere una malattia sembrava estrema, ma alla fine quel lavoro è valso a Prusiner il premio Nobel 1997 per la fisiologia o la medicina.

© Dung Vo Trung/Sygma/Corbis
Prusiner ha sostenuto a lungo che i prioni possono essere alla base di altre malattie neurodegenerative, ma l’idea ha fatto fatica a farsi accettare. Nel 2013 un gruppo di ricercatori del laboratorio di Prusiner, tra cui il neuroscienziato Kurt Giles, ha cercato di trasmettere il morbo di Parkinson a topi geneticamente modificati in modo che producessero una proteina umana coinvolta nella malattia, l’alfa-sinucleina. A questo scopo hanno iniettato nei topi campioni di cervello di pazienti deceduti. Non sono riusciti a trasmettere il Parkinson, però i topi che hanno usato come confronto, a cui avevano iniettato due campioni di MSA, si sono ammalati. “A funzionare sono stati i controlli”, dice Giles. “Così, ci siamo procurati molti più campioni.” Per il nuovo studio, il gruppo ha ottenuto altri 12 campioni di MSA da tre banche del cervello a Londra, Boston e Sydney.

Il risultato è stato lo stesso: i topi a cui sono stati iniettati quei campioni hanno tutti sviluppato la malattia entro 3,5-5 mesi. Il gene che era stato inserito nei topi ha una mutazione associata con una forma ereditaria di Parkinson, che secondo i ricercatori rende più probabile la deformazione dell’alfa-sinucleina. I topi con due copie del gene sviluppano spontaneamente la malattia dopo circa dieci mesi, ma i topi con una sola copia rimangono sani. L’iniezione dei campioni di MSA ha provocato neurodegenerazione e morte di entrambi i tipi di topi nello stesso breve lasso di tempo.

Presumibilmente i prioni di alfa-sinucleina presenti nei campioni di cervello con MSA si propagano inducendo le alfa-sinucleine umane (che sono inclini a deformarsi) presenti nei topi ad assumere la loro particolare forma aberrante. Le cellule cerebrali di queste topi hanno mostrato un accumulo di alfa-sinucleina, e i campioni provenienti da questi cervelli hanno anch’essi causato la malattia in altri topi. Né un campione tratto da un cervello libero da malattia né i campioni di pazienti con morbo di Parkinson hanno avuto questo effetto.

I prioni PrP hanno diversi ceppi, che causano diverse malattie. I ricercatori pensano che questo sia dovuto al fatto che la proteina prionica può assumere forme alternative con proprietà diverse. Lo stesso principio si può applicare ad altri tipi di prioni. Anche i campioni di cervello di topi con due copie del gene hanno causato la malattia una volta iniettati in altri topi, ma solo dopo un periodo più lungo, 10 mesi. “Quando abbiamo usato animali che si sono ammalati spontaneamente, il tempo di sviluppo della malattia è stato molto diverso”, dice Giles. “E’ la prova evidente che si tratta di due ceppi di prioni differenti.” Il fatto che il Parkinson non sia stato trasmesso suggerisce che, se i prioni di  alfa-sinucleina sono coinvolti nel Parkinson, sono di un ceppo ancora diverso da quelli che causano la MSA.

Nell’immagine è mostrata la fase iniziale di aggregazione di prioni (in verde) attorno alle cellule. (© Nancy Kedersha/Science Faction/Corbis)
Colpendo, fra i soggetti ultracinquantenni, circa tre persone su 100.000, la MSA è più rara del Parkinson, ma più comune della MCJ. I sintomi includono difficoltà di movimento e di equilibrio, perdita di controllo della vescica e ipertensione arteriosa. La morte sopravviene entro 5-10 anni e non esistono terapie. Spesso è erroneamente diagnosticata come morbo di Parkinson perché le due malattie condividono i primi sintomi. A volte il Parkinson è curato con interventi di neurochirurgia, e questo solleva timore. Anche se la resistenza dei prioni MSA alle procedure di decontaminazione standard non è nota, quelle misure non eliminano i prioni PrP, che talvolta sono stati trasmessi proprio dagli strumenti neurochirurgici. Per questo, il gruppo di ricercatori raccomanda di adottare le stesse precauzioni già usate nella nella ricerca e nella  neurochirurgia con pazienti affetti da patologia da alfa-sinucleina, come i casi di CJD.

A questo punto molteplici prove suffragano l’idea che molte malattie neurodegenerative condividano il meccanismo fondamentale di autopropagazione di proteine che si accumulano e alla fine uccidono le cellule. Risultati simili – anche se in genere in termini di aumento del danno, e non di trasmissione – sono stati riportati per la proteina beta-amiloide, che si accumula nella malattia di Alzheimer.

“Penso che il concetto di Prusiner sia valido: bisogna solo fare un po’ di attenzione a ciò che si chiama prione”, dice Lary Walker, un neurologo della Emory University che non è stato coinvolto nello studio. “Tutte queste altre malattie si sviluppano spontaneamente nel cervello e non ci sono prove che siano infettive, per qualsiasi definizione standard del termine”. Walker e colleghi propongono di cambiarne la definizione in particelle di nucleazione proteica.

Ma negli esseri umani il numero di casi di malattie da prioni dovute a contagio è in realtà relativamente molto piccolo. “La stragrande maggioranza sono casi sporadici, di origine genetica”, afferma Giles. “Una grande differenza è che non ci sono equivalenti del morbo di Alzheimer, del Parkinson e della MSA negli animali, e in genere questi non mangiano gli esseri umani.”

© GARO/PHANIE/phanie/Phanie Sarl/Corbis
Il gruppo di ricercatori ha inoltre sviluppato un metodo più veloce per testare la trasmissione, ricorrendo a colture di cellule umane che contengono lo stesso gene mutante per la sinucleina alfa. Questo metodo – che ha dimostrato la trasmissione della MSA in quattro giorni invece che in quattro mesi – potrebbe rappresentare un enorme vantaggio per i ricercatori che cercano di sviluppare terapie per queste malattie. “Disporre di campioni cellulari che rispondono a una specifica malattia ci permette di indagare rapidamente come si diffonde nei pazienti”, spiega  Amanda Woerman, specializzanda nel laboratorio di Prusiner che ha condotto uno studio correlato, pubblicato all’inizio di questo mese, sulla linea cellulare umana. “La comprensione di questo meccanismo unificatore ci offre l’opportunità di sviluppare interventi in grado di prevenire la progressione della malattia.”

Walker è d’accordo: “Obbliga la comunità a concentrarsi sulla parte giusta del problema”, dice. “Focalizzando l’attenzione sulla semplicità del meccanismo molecolare, è possibile dare un senso a molte malattie apparentemente disparate.”

(La versione originale di questo articolo è apparsa su www.scientificamerican.com il 1° settembre. Riproduzione autorizzata, tutti i diritti riservati)

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